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Institut de Cardiologie de Montréal | Université de Montréal

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La génétique des maladies cardiovasculaires

Les maladies cardiovasculaires (MCVs) sont la cause principale de mortalité dans le monde occidental. Au Canada, les MCVs affectent 1.3 million de personnes et coûtent $22 milliards (frais directs et indirects) à l’économie canadienne. Au-delà des facteurs de risque traditionnels (ex. lipides, hypertension, obésité), l’histoire familiale (génétique) permet également de prédire les futurs évènements cardiovasculaires. Notre laboratoire utilise des approches de génotypage et de séquençage de l’ADN à haut-débit pour identifier et caractériser des nouveaux gènes impliqués dans l’athérosclérose et les autres MCVs. Notre attention se concentre sur la génétique de la maladie coronarienne ainsi que les biomarqueurs pertinents (ex. efflux des particules de HDL) en utilisant la Biobanque de l’ICM (N>17 000) et CARTaGÈNE (N>40 000). Grâce à plusieurs collaborations internationales, nous avons accès à plusieurs autres larges cohortes (ex. UK Biobank, Étude longitudinale canadienne du vieillissement, NHLBI Exome Sequence Project et TOPMed).

 

La génomique des cellules endothéliales vasculaires

Les cellules endothéliales forment la couche interne des vaisseaux sanguins et jouent un rôle critique dans la régulation de la santé cardiovasculaire. Elles forment une barrière sélective, répondent aux stimuli inflammatoires, et contrôlent le tonus vasculaire et les facteurs hémostatiques. Nous avons développé un programme complet de recherche afin de caractériser la réponse des cellules endothéliales aux différents stimuli. Celui-ci inclue les changements transcriptomiques (RNA-sequencing), épigénomiques (ATAC-sequencing), et conformationnels (Hi-C). Nous utilisons également des cribles basés sur la méthodologie CRISPR/Cas9 pour caractériser les gènes et régions non-codantes régulatrices qui contrôlent les fonctions endothéliales.

 

Étude de la production des cellules sanguines (hématopoïèse)

Le sang, surtout composé de plasma et de cellules sanguines, joue un rôle important dans la physiologie humaine: il transporte l'oxygène, les nutriments et les hormones dans les tissus, élimine les déchets, exerce des fonctions immunologiques et contribue à la réparation des tissus. Les trois principaux types de cellules sanguines effectuent la plupart de ces activités: les globules rouges transportent l'oxygène, les globules blancs coordonnent certaines des réponses immunitaires, et les plaquettes sont les briques qui forment des caillots de sang afin de prévenir les saignements excessifs. Tous ces types de cellules sont créés par la prolifération et la différenciation des cellules souches hématopoïétiques. Une anormalité (en termes de nombre, contenu ou forme) de ces cellules sanguines caractérise un grand nombre de maladies humaines (ex. cancer, anémie, paludisme/malaria, VIH). Chez les individus en bonne santé, le nombre et les autres propriétés des cellules sanguines sont en partie contrôlés par la génétique. Nous avons créé le Blood-Cell Consortium pour étudier chez 1 million de participants les facteurs génétiques qui contrôlent l’hématopoïèse humaine. Nous combinons nos analyses génétiques avec des approches génomiques (ex. « expression quantitative trait loci (eQTL) ») et d’édition de génome (CRISPR/Cas9) pour identifier de nouveaux gènes qui régulent les paramètres sanguins. De plus, nous étudions si ces marqueurs sanguins pourraient être utilisés comme biomarqueurs prédictifs des maladies hématologiques et cardiovasculaires.

 

Hétérogénéité clinique et anémie falciforme

L’anémie falciforme est l’une des maladies monogéniques les plus fréquentes dans le monde. Elle est particulièrement présente dans les pays où la malaria est courante, parce que les porteurs d’une copie de la mutation de l’anémie falciforme sont protégés contre la malaria. L’anémie falciforme est très variable: certains patients n’ont pratiquement aucun symptôme alors que d’autres ont de sévères complications (ex. arrêts cérébro-vasculaires). Pour comprendre cette hétérogénéité clinique, nous avons étudié la régulation génétique de l’hémoglobine foetale, un facteur important pour la sévérité clinique de l’anémie falciforme. Nous nous intéressons également à d’autres phénotypes et mesures de sévérité pour accroître notre compréhension de la pathophysiologie de l’anémie falciforme. Au fil des ans, pour ce projet, nous avons développé des partenaires précieux aux États-Unis, en France, et en Afrique.

 

Mise à jour le Mardi, 22 Janvier 2019 16:06